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摘要：

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科学家们已经从干细胞中创造了小鼠模型胚胎，这些胚胎拥有跳动的心脏，以及大脑和小鼠身体中所有其他器官的基础。干细胞是动物体内的主细胞，它可以发育成人体中几乎任何细胞类型。这项工作是由剑桥大学和加州理工学院（Caltech）的研究人员完成的。

这些结果是10多年研究的结晶，它们可以帮助科学家理解为什么一些胚胎会失败，而另一些胚胎会继续发育成胎儿，成为健康怀孕的一部分。此外，这些结果还可用于指导修复和开发用于移植的合成人体器官。

描述这一突破的论文于8月25日发表在《自然》杂志上。这项研究是在加州理工学院生物和生物工程系Bren教授Magdalena Zernicka-Goetz的实验室进行的。Zernicka-Goetz也是剑桥大学生理学、发育和神经科学系的哺乳动物发育和干细胞生物学教授。

科学家们在开发胚胎模型的过程中没有使用精子或卵子。 相反，通过引导哺乳动物早期发育中存在的三种不同的干细胞，使它们开始相互作用，研究人员能够在实验室中模仿自然过程。科学家们能够通过诱导一组特定基因的表达，并为它们的互动建立一个独特的环境，让干细胞相互“沟通”。

随着时间的推移，干细胞自我组织成结构，通过连续的发育阶段，直到合成胚胎有了跳动的心脏和大脑的基础。它们甚至有了胚胎发育的卵黄囊，并在最初几周从那里获得营养。这是迄今为止在干细胞衍生模型中实现的最先进的发展阶段。

这项研究的一个重大进展是能够生成整个大脑，特别是前部区域，这一直是合成胚胎发展中的“圣杯”。

Zernicka-Goetz说：“这为在一个实验模型中研究神经发育机制提供了新的可能性。事实上，我们在论文中通过敲除一个已经知道对神经管的形成、神经系统的前体以及大脑和眼睛的发育至关重要的基因来证明这一原则。在没有这个基因的情况下，合成的胚胎完全显示出与携带这种突变的动物一样的大脑发育缺陷。这意味着我们可以开始将这种方法应用于大脑发育中功能未知的许多基因。”

她解释说：“我们的小鼠胚胎模型不仅发育出了大脑，而且还有一颗跳动的心脏，以及继续构成身体的所有组成部分。我们能走到这一步，实在令人难以置信。这是我们社区多年来的梦想，也是我们十年来工作的主要重点，而我们终于做到了。”

为了使人类胚胎成功发育，在将成为胚胎的组织和将胚胎与母亲相连的组织之间需要进行“对话”。在受精后的第一周，有三种类型的干细胞发育：一种最终将成为身体的组织，另外两种将支持胚胎的发育。这后两种类型中的一种，被称为胚胎外干细胞，将成为胎盘，连接胎儿和母亲，提供氧气和营养。另一种将成为卵黄囊，是胚胎生长的地方，在早期发育中从那里获得营养。

许多怀孕在这三种干细胞开始相互发送机械和化学信号时失败，这些信号告诉胚胎如何正常发育。

Zernicka-Goetz说：“这个早期阶段是怀孕中其他一切的基础。"如果它出错，怀孕就会失败。”

在过去十年中，Zernicka-Goetz的团队一直在研究这些怀孕的早期阶段，以了解为什么有些怀孕会失败，有些会成功。

Zernicka-Goetz说：“干细胞胚胎模型很重要，因为它让我们可以接触到发育中的结构，而这个阶段由于小胚胎植入母亲的子宫，通常是不被我们发现的。这种可及性使我们能够操纵基因，以了解它们在一个模型实验系统中的发育作用。”

为了指导他们的合成胚胎的发展，科学家们把代表三种组织中每一种的培养干细胞放在一起。他们让它们按照一定的比例和有利于它们生长和相互交流的环境发展，导致它们最终自我组装成一个胚胎。

研究人员发现，胚胎外细胞通过化学信号向胚胎细胞发出信号，但也通过机械方式，或通过触摸，指导胚胎的发展。

Zernicka-Goetz说：“人类生命的这段时期是如此神秘，所以能够看到它是如何在培养皿发生的--能够接触到这些单个的干细胞，了解为什么这么多怀孕失败，以及我们如何能够防止这种情况的发生--是相当特别。我们研究了当时不同类型的干细胞之间必须发生的‘对话’，我们已经表明它是如何发生的，以及它如何出错。”

虽然目前的研究是在小鼠模型中进行的，但科学家们正在为人类胚胎发育开发一个类似的模型，以了解关键过程背后的机制，否则就不可能在真实的胚胎中进行研究。

如果这些方法在未来被证明对人类干细胞是成功的，它们也可以被用来指导等待移植的病人的合成器官的开发。Zernicka-Goetz说：“世界上有许多人在等待器官移植多年。使我们的工作如此激动人心的是，从中得出的知识可以用来培育正确的合成人体器官，以拯救目前失去的生命。通过使用我们所掌握的关于如何制造成人器官的知识，应该也可以影响和治愈成人器官。”

人猴嵌合胚胎重大突破，下一步人造心脏肾脏？

人类干细胞研究又向前推进一步。

4月15日一篇发表在权威期刊《细胞》(Cell)杂志上的论文引起科学界轰动，这篇题为“体外人扩展多能干细胞对猴胚胎的嵌合作用”(Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo )的论文，阐述了研究团队将人类干细胞首次注射到非人灵长类动物食蟹猴的胚胎中，人类细胞占比达到预期。人-猴嵌合胚胎存活了近20天。

嵌合胚胎，就是让不同物种来源的细胞，在同一个胚胎中存活。《科学》杂志认为，通过将人类干细胞引入其他动物的胚胎中，人们有朝一日能制造出新的心脏和肾脏，拯救需要接受移植的患者。

“这类胚胎中嵌合基因技术的研究，可以将人的一些特定的基因植入动物的胚胎基因中，从而为药品、疫苗、试剂等研发提供体外模型，对疾病的研究具有积极意义。”上海市器官移植重点实验室主任、复旦大学附属中山医院副院长朱同玉对第一财经记者表示。

但伦理方面的挑战也伴随科学技术的突破而来。这项开创性的研究在引起科学界高度关注的同时，也受到来自公众与学界的争议。

这项研究由昆明理工大学灵长类转化医学研究院和省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室季维智院士团队，谭韬、牛昱宇、代绍兴课题组与美国索尔克生物研究所胡安·卡洛斯·伊斯皮瓦·贝尔蒙特(Juan Carlos Izpisa Belmonte) 和得克萨斯大学西南医学中心吴军等合作完成。

在这项最新的研究中，研究人员将食蟹猴的受精卵进行体外培养，并在受精后的第6天，向132个食蟹猴囊胚注射了25个人类扩展多能干细胞。注入了人干细胞的食蟹猴囊胚到受精的第19天时，仍有3个存活。研究人员发现，在人-猴嵌合体囊胚持续生长的过程中，人类细胞所占百分比达到了4%。

该研究项目负责人之一季维智院士认为，人类细胞占比4%的这一结果证明，人-猴嵌合体胚比人干细胞与其他物种嵌合的效率更高。在人-猴嵌合体囊胚之前，国内外的其他团队还做过人-猪嵌合胚以及人-鼠的嵌合胚，在这些嵌合胚胎中，人干细胞嵌合比例仅0.001%~0.01%。

自上世纪70年代起，科学家们就在研究跨物种的嵌合体，以了解早期发育如何进行，或是寻找在医疗上的潜在应用。部分试验成果令人鼓舞——2017年，科学家们将小鼠干细胞发育成的胰脏，移植到了大鼠的胚胎中，治好了后者的糖尿病。

研究人员曾将人类的干细胞植入猪的胚胎里。几周后，大约每10万个细胞里，只有1个细胞属于人类。猴子胚胎在发育过程、形态上，跟人类胚胎最相似，选择与人在亲缘关系上最近的非人灵长类动物是最理想的，也对临床应用有更好的参考价值。

利用非人灵长类研究生物医学的前沿基础科学问题和复杂疾病的机制有重要意义。

贝尔蒙特也在研究发表后的一份声明中指出，通过转录组分析，该研究发现嵌合胚胎里的人类细胞与猴子细胞之间存在一些新的交流通路。在过去的嵌合体研究中，人类细胞整合到宿主组织的效率很低。如果能理解这些通路的作用，有望让人们克服不同物种间的障碍，提高产生嵌合体的效率，用于未来研究。

长远来看，研究人员希望能用这些嵌合体研究早期人类发育，开发疾病模型，筛选潜在新药，并制造可用于移植的细胞、组织或是器官。

“最新的研究再次证实了人-猴嵌合胚胎的可行性，嵌合囊胚正常发育后，人类细胞所占比也能达到预期。但是，要真正培育出异体器官还有很长的路要走。”季维智院士表示，人-猴嵌合胚仍然处于异种嵌合基础研究的第一步，但会对未来完成体外器官培育有重要的参考价值。他预测，以目前科学和技术发展的速度，有望在未来10年左右完成体外器官的培育。

朱同玉还提到了器官尺寸的问题。在本研究中使用的食蟹猴的肾脏非常小，只有拇指大小，可能不适合人类，而猪和人的器官尺寸比较接近，但人-猪嵌合体的整合效率又较低，因此未来需要更多类似的研究来提供更多技术上的洞见。

干细胞技术走向临床的挑战

这项最新研究成果的发表，也是人类科学界的一项重大突破。

在人-猴嵌合体囊胚研究之前，在《细胞》《科学》和《自然》等顶级期刊上，已经有多项相关研究发表。在遵循国际和国家相关指南的前提下，去年研究人员首次绘制了人类胚胎体外培育14天的发育谱系，并发展了猴胚胎在体外培育至20天的体系，较深入地理解了灵长类胚胎早期发育的一些重要问题，为本次研究奠定了基础。

在生物技术和医学快速发展的今天，对人干细胞的研究，将为研究人类发育、遗传病提供依据。但由于技术限制，目前的培养体系只能支持猴胚胎体外发育到20天。季维智院士认为，在成功培育出体外器官之前，研究人员还需要对关键基础科学问题有更加深入的了解，并取得关键技术的进一步突破。

季维智院士表示，干细胞研究走向临床应用之前，至少还有三个关键问题要解决：首先是干细胞多能性的机制；第二是稳定的、质量均一的干细胞体外扩增；第三是干细胞的安全性和有效性的临床前评价。

针对一些对基础生物学和医学原理不太了解公众将此称为“人猴杂交”，季维智院士明确予以澄清。

他表示：“人-猴嵌合胚胎绝不是人猴杂交。杂交的意思是通过基因融合，创造新物种。而此次人-猴嵌合胚胎是把人干细胞注入猴子囊胚中形成的嵌合体模型，使人干细胞生存在非人体环境中。”

但他承认，在人类胚囊体外培育上，伦理问题确实客观存在。但人-猴嵌合胚的本质是，把猴子胚胎作为人干细胞发育的环境，本质上并未发生生殖嵌合，并不有悖相关伦理问题。“随着科技的发展，相信对一些研究伦理限定也会修订，以适应科学的发展。”季维智院士表示。

“对科学未知领域的探索值得鼓励，这项研究是一个很好的尝试，在目前的阶段未见有涉及到伦理的问题。” 一位来自中科院的研究员对第一财经记者表示。

他表示：“干细胞能不能分化成某个器官，能分化成多少种器官，与受体本身细胞的竞争如何，这些科学问题都非常值得探讨，应该把更多的关注聚焦到这些方面。”

上述研究员告诉第一财经记者，如果两种不同物种的组织真的能够很好地一起生长，那么未来就可以进一步探索人们是否可以在动物体内生长供人体用的器官。“这是未来可能面临的伦理问题，是否能够把这种器官植入人体还需要做临床试验。从现在的阶段来看，科研人员如果能证明两种组织能一起生长，就已经非常了不起了。”

《细胞》发表的评论文章也指出，上述讨论目前仅限于研究本身。倘若这些人-猴混合胚胎不只是停留在体外实验的阶段，而是进入了体内实验，植入到了动物体内，最后发育成某种生物，甚至最终被生下，那么显然面临的伦理问题要复杂得多。

也有一些科学家认为，由于对器官和组织的来源争议，此类关于嵌合体的研究具有高度敏感性。比如西班牙一所大学的发育生物学家阿方索·马丁内斯·阿里亚斯(Alfonso Martinez Arias)认为，相比猴子，用牛与猪来做研究就能避免挑战伦理边界的风险。还有科学家提议，在不使用动物的情况下探索类器官领域的相关研究。

上海市某三甲医院的心内科主任告诉第一财经记者，干细胞用于临床是必然的趋势，在一些国家，包括国内一些医院对某些疾病已经开始使用干细胞疗法，但是现在对于其分化的可控性、对于疾病治疗的可靠性、潜在致瘤性、胚胎干细胞应用的伦理性，以及诱导性多能干细胞iPS 细胞可控性、细胞批次的一致性等问题还有一些疑虑。